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CAR-T细胞疗法有望治愈癌症,可人们负担得起吗?

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CAR-T为治疗癌症带来了新的希望,但我们什么时候才能负担的起呢?第一位患者是同卵双胞胎这件事至关重要。南茜·劳里(Nancy Lowry)和芭芭拉·劳里(Barbara Lowry)是一对六岁的同卵双胞胎,她们有着一样的黑眼睛、黑头发和齐眉刘海。1960年的春天,南茜生病了。她的血细胞计数开始下降,儿科医生注意到她有贫血的

  CAR-T为治疗癌症带来了新的希望,但我们什么时候才能负担的起呢?

  第一位患者是同卵双胞胎这件事至关重要。南茜·劳里(Nancy Lowry)和芭芭拉·劳里(Barbara Lowry)是一对六岁的同卵双胞胎,她们有着一样的黑眼睛、黑头发和齐眉刘海。1960年的春天,南茜生病了。她的血细胞计数开始下降,儿科医生注意到她有贫血的症状。病理活检显示南茜患上了一种叫做再生障碍性贫血(aplastic anemia)的骨髓衰竭性疾病。

  骨髓通过造血定期补充并更新体内血细胞,而南茜的骨髓则在逐步停止工作。我们并不清楚这一疾病的起源,只知道它的典型表现是白色脂肪颗粒会渐渐填满原本应该形成新生血细胞的间隙。难以理解的是,芭芭拉却非常健康。

CAR-T细胞疗法有望治愈癌症,可人们负担得起吗?

  劳瑞一家住在西雅图附近的塔科马市,这里阴雨连绵树木成荫。南茜在华盛顿大学医院进行了初步诊治,可是医生对于下一步治疗毫无头绪。他们向纽约库珀斯敦医院一位叫做唐纳尔·托马斯(E. Donnall Thomas)的医生科学家寻求帮助。

  在20世纪50年代,托马斯曾对一位白血病患者尝试过一种新型治疗方式,他从那位患者的健康同卵双胞胎体内抽出骨髓,再把骨髓回输到患者体内。有短暂的证据表明供体骨髓细胞已经“植入”到了患者的骨髓里,但是患者的病情很快复发。

  后来托马斯曾试图先在犬类的身上寻找更好的移植方案,但却收效甚微。现在,西雅图的医生们劝说他回到人类的领域再尝试一次。南茜的骨髓虽然正在逐渐衰竭,但是里面没有恶性细胞。那么,芭芭拉的造血干细胞有可能被南茜“接受”吗?

  托马斯飞到了西雅图。1960年8月12日,芭芭拉接受了麻醉,医生用粗针头的针管,在她的髋部和双腿部位穿刺五十多次,抽出了猩红色的浓稠骨髓。用生理盐水把这些骨髓稀释后,随即滴注到南茜的血管里。医生们耐心等待着变化。骨髓细胞自动归巢来到南茜的骨骼中,并逐渐开始正常造血。出院时,南茜的骨髓已经基本重建完毕。她变成了一个活生生的嵌合体:某种意义上,她身上流淌的血曾属于她的双胞胎妹妹。

CAR-T细胞疗法有望治愈癌症,可人们负担得起吗?

  1963年,托马斯搬到了西雅图。刚开始时,他在西雅图公共卫生局医院成立了实验室,十几年后转去了新成立不久,被当地医生叫做“哈奇”的弗雷德哈钦森癌症中心(Fred Hutchinson Cancer Center)工作,他决定把骨髓移植应用到其他疾病,特别是用于治疗白血病。

  南茜·劳瑞和芭芭拉·劳瑞是同卵双胞胎,其中一个人患有良性血液疾病,另外一个人的细胞则治愈了这一疾病,整件事的概率是极其微小的。如果是恶性血液疾病,例如白血病,情况又会怎么样?如果供者不是同卵双胞胎,又会发生什么?我们的免疫系统本身就会倾向于排斥来自其他生物体的物质,移植技术也因此一直发展受阻;同卵双胞胎却有着完全相合的组织,只有他们能绕过这个免疫难关。

  托马斯想出了一个可行的方法。首先,需要根除恶性血液细胞。超大剂量的化疗和放疗可以彻底摧毁骨髓,肿瘤细胞和正常细胞会一同被清除掉。这种治疗方式通常来说是致命的,但是供者骨髓就可以趁机替换掉原本的病变骨髓,从而产生健康的新生细胞。

  要想完成“异基因”移植——骨髓来自非同卵双胞胎的其他供者,还有第二个问题需要解决。为了维持有机体的主权,我们身上的古老系统会在移植后产生免疫反应。生活在海床上的海绵用原始的免疫系统来排斥其他海绵细胞,以防它们寄生在自己体内。防御做得好,邻居处得牢:在大自然里,两个生物可以融合成嵌合体这件事是自古就有的威胁,而非新时代的幻想。

  器官移植领域的其他先锋者们已经发现,如果供者和受者可以达到一定程度的匹配,那么排斥反应的强度会大大减低。现在,人们也可以用检测来预估供受者之间相容性,可以因此而提高异基因骨髓成功植入的概率。人们还研发出多个免疫抑制药物,用来进一步减弱受者的免疫抵抗。

  托马斯参与了这些研究,并把它们称作“早期临床成果”,后来他也因此获得诺贝尔奖。但对于西雅图那些照顾患者的护士和技术人员来说,这简直是段折磨人的经历,更别说那些患者们了。弗莱德·阿佩尔鲍姆(Fred Appelbaum)曾经是托马斯的学生,他告诉我,“早期有一百多位白血病患者接受了移植手术,其中八十三位患者在手术后的前几个月就死亡了”。

  骨髓可能植入失败,患者会死于红细胞严重缺乏导致的贫血,或者是白细胞太少而引起的感染;就算骨髓成功植入,癌症也可能卷土重来。弗莱德补充道,“移植手术失败率如此之高,究竟是怎样的人才能坚持下去,做第一百零一次手术?”

  就像是《圣经》中瘟疫发展的模式,当来自供者的骨髓在患者体内产生的白细胞,开始对患者发起猛烈攻击时,最后的难关终于来到,这一现象被称作移植物抗宿主病,它有时是过境台风般的急性疾病,有时又是延续很久的慢性疾病;不管哪种形式,它都完全颠倒了免疫的逻辑。当外来物被植入到身体里,通常来说是担心患者会排斥它。

  而在骨髓移植中,却是骨髓反过来排斥患者。来自供者的免疫细胞就像一群被迫登上了陌生船只的反抗军,它们会把身处的这具躯体当作异物。事实上,所有的重要器官系统都可以被它们攻击。有些情况下,移植物抗宿主病会导致死亡;其他时候,需要由医生们来想办法用药物进行控制。

  20世纪70年代晚期,阿佩尔鲍姆和同事对接受了异基因移植的白血病患者进行分析,却得到了一个出乎意料的结果:那些出现了慢性移植物抗宿主病的患者,同时也是复发率最低的患者。移植而来的免疫细胞能对宿主体内残留的癌症细胞进行有效攻击。

  托马斯对劳瑞的治疗更接近于实体器官移植(1954年在波士顿,约瑟夫·穆雷(Joseph Murray)在一对双胞胎间首次成功实施了肾脏移植)。而哈奇的医生们所观察到的现象显示,骨髓移植是一种非常不同的疾病治疗手段。


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