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自体造血干细胞移植治疗多发性硬化

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1.自体造血干细胞移植医治MS的步骤与机制自体干细胞移植之前被广泛使用于血液系统侵袭性恶性肿瘤,造血干细胞能够从其他健康的供体(同种异体移植)或从患者(自体移植)中收集,但同种异体移植后存在移植物抗宿主病产生的危险,这会增加与移植相关的逝世率,而在非恶性肿瘤中,异体移植引起的移植相关逝世危险一般

  1.自体造血干细胞移植医治MS的步骤与机制

  自体干细胞移植之前被广泛使用于血液系统侵袭性恶性肿瘤,造血干细胞能够从其他健康的供体(同种异体移植)或从患者(自体移植)中收集,但同种异体移植后存在移植物抗宿主病产生的危险,这会增加与移植相关的逝世率,而在非恶性肿瘤中,异体移植引起的移植相关逝世危险一般被以为是不行承受的。因而,只要自体移植正在被开发用于医治多发性硬化。

  移植的步骤包含:(1)动员患者外周血CD34+干细胞并采集;(2)使用不同的免疫按捺药物或照耀的预处理化疗计划,将骨髓、外周血中的病理性免疫细胞铲除,按捺机体自身的免疫功用;(3)预处理后回输干细胞,一般10~12天后开端树立新的免疫功用[3]。现在预处理化疗计划差异很大,尚未达成一致,主要分为高、中、低三种强度计划[4],高强度预处理化疗计划包含全身照耀、抗胸腺球蛋白+环磷酰胺或许抗胸腺球蛋白+环磷酰胺+白消安;中强度计划为联合使用卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑及环磷酰胺;低强度计划为以环磷酰胺为根底,联合美法仑、阿仑单抗或抗胸腺球蛋白。一般以为高强度计划疗效最好,但它与移植相关高逝世危险相关;低强度计划危险低但易复发,因而一般推荐中强度计划来按捺机体免疫[4]。

造血干细胞移植治疗

  自体干细胞回输移植成功后,胸腺再激活免疫系统产生重建,移植后新的T细胞克隆,替代之前的T细胞组群,炎症因子的分泌明显降低;B细胞方面,移植前预处理铲除多阶段B细胞,但研讨显现移植后寡克隆区带仍继续存在,说明铲除并不彻底。B细胞是否在移植后组群趋于正常化现在仍不清楚,但移植后数年,患者机体可重新树立并坚持必定程度的免疫耐受性[5]。

  2. 自体造血干细胞移植医治MS的习惯证

  欧洲骨髓移植挂号工作组建议以下患者能够考虑自体造血干细胞移植医治[5]:(1)复发缓解型MS,患者标准使用一种或一种以上疾病润饰疗法药物,依然存在临床和印象学上高度的活动性,而且临床表现敏捷恶化;(2)继发发展型MS,有证据证实一年内存在复发且有印象学演变和神经功用危害症状加剧,扩展残疾状况量表(EDSS)评分≤6.5;(3)Marburg变异型MS,病情敏捷发展导致严峻的功用残疾,需严格检查候选患者。

  3. 自体造血干细胞移植医治MS的有效性

  自体造血干细胞在MS中的开始临床研讨几乎彻底是在高残疾水平和发展型的患者中进行的。最近,一项多中心II期随机临床试验,纳入继发发展型或复发缓解型MS患者,EDSS评分在3.5~6.5分之间。虽然这些患者承受标准的疾病润饰医治,但在一年内EDSS评分依然有所增加,而且存在一个或多个钆增强病灶[6]。首要这部分患者先承受免疫按捺剂,之后随机承受自体造血干细胞移植或米托蒽醌继续医治6个月。研讨结果显现,虽然在神经功用障碍的疾病发展中,两种医治计划无明显差异,但与米托蒽醌比较,自体造血干细胞移植医治使T2新病灶数目削减79%,而且一起降低了MS年复发率[6]。

  近期《Lancet》上宣布的一项研讨,同样得出了自体造血干细胞移植医治MS临床有效的结论[7]。首要使用免疫按捺剂消除患者自身的病理性免疫,然后移植自体造血干细胞,在不使用任何疾病润饰医治(DMT)的情况下,平均7.5年的随访期内,彻底阻止了新的复发和头颅MRI上显现的新病变[7]。在自体干细胞移植医治前,所有患者都存在进行性神经功用障碍,而在自体干细胞移植医治后,中位时刻6.7年的随访过程中,70%的患者坚持疾病稳定,其他30%的患者存在较为温和的残疾发展,约40%的患者呈现神经功用改进[7]。此外,自体干细胞移植医治后,由头颅MRI确定的脑萎缩的份额下降到了健康人的预期水平[7]。

  在2017年宣布的一项长时间回忆性分析中(中位随访时刻为6.6年),纳入1996-2005年间承受自体造血干细胞移植医治的281名MS患者,其间78%的患者为发展型MS,医治前EDSS评分中位数为6.5[7]。在这项研讨中,年龄较小、复发缓解型MS和较少承受过疾病润饰医治计划与更好的临床结局相关[8]。自体造血干细胞移植医治主要的施行目标包含复发缓解型MS和发展型病程的患者。而且既往的研讨显现,最有可能从自体造血干细胞移植医治中获益的是那些复发缓解型MS、高复发率、MRI显现具有炎症活动的病灶、年龄偏小、病程较短和神经系统障碍较为局限,而且没有受到严峻的共病和认知障碍影响的患者[3]。

  本年,一项多中心、开放性MIST研讨纳入了110名复发缓解型MS患者,患者随机承受自体造血干细胞移植医治或疾病润饰医治。经过随访发现,1年、3年和5年产生疾病发展的患者份额,自体造血干细胞(aHSCT)组分别为1.9%、5.2%和9.7%,疾病润饰医治组分别为24.5%、62.5%和75.3%。aHSCT组的EDSS评分改进,而DMT组的EDSS评分恶化[9]。

  4. 自体造血干细胞移植医治MS的安全性

  自体造血干细胞移植医治的安全性是限制其发展的主要问题,特别是与医治相关的逝世率。在Atkins及其同事的研讨中,一名患者在承受自体造血干细胞移植医治后2个月死于大面积肝坏死和克雷伯氏菌败血症[7]。约4%的逝世率与从前关于多发性硬化患者的自体造血干细胞移植医治相关逝世率的数据相一致。但随着技术的发展和临床经验的堆集,最近的研讨结果显现,承受自体造血干细胞移植医治的MS患者整体医治相关逝世率明显下降。2001-2007年间与医治相关的逝世率为1.3%,2008-2016年间逝世率进一步下降到0.7% (565名患者中4名患者呈现自体造血干细胞移植相关性逝世),而在曩昔5年中,逝世率下降到0.3%(439名患者中1名患者呈现自体造血干细胞移植相关性逝世)[10]。

  除自体造血干细胞移植相关性逝世以外,相关的恶性事件及并发症同样需要受到广泛关注,近来有研讨显现这一疗法可使MS患者的EB病毒再激活和导致淋巴细胞反常增殖性疾病产生等[11]。此外,感染、肿瘤、甲状腺炎、一过性掉发和闭经也是相对常见的并发症。

  5. 小结

  综上所述,自体造血干细胞移植医治MS的有效性依赖于对患者外周血和骨髓中的病理性免疫系统进行不同程度的铲除,之后再进行免疫系统的重建,坚持其免疫耐受性。关于标准疾病润饰医治作用欠佳,而且继续恶化的MS患者,自体造血干细胞移植在疗效方面优于惯例医治,但危险也相对较高。有研讨显现,就自体造血干细胞移植医治相关逝世率而言,经过严格筛选患者并使用合理的预处理化疗计划后其具有可承受的安全性,但移植相关的严峻并发症仍旧不容忽视。自体造血干细胞移植医治是一种潜在的医治行动,特别针对难治性MS这部分患者,但其费用贵重,而且仍需要更大规划的临床试验和长时间随访结果以验证其有效及安全性[12]。


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