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解析日本细胞免疫疗法技术, 癌症患者又该如何选择?

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解析日本细胞免疫疗法技术, 癌症患者又该如何选择? 随着肿瘤诊疗技术的不断提高和对肿瘤生物学特征的深入认识,肿瘤患者的生存质量已得到较大改善,但大部分肿瘤仍不能被治愈。传统治疗方法所取得的完全缓解率仍较低。近一年来,免疫治疗在国际上捷报频传,以PD-1抗体和细胞免疫技术为

  解析日本细胞免疫疗法技术, 癌症患者又该如何选择?

       随着肿瘤诊疗技术的不断提高和对肿瘤生物学特征的深入认识,肿瘤患者的生存质量已得到较大改善,但大部分肿瘤仍不能被治愈。传统治疗方法所取得的完全缓解率仍较低。

  近一年来,免疫治疗在国际上捷报频传,以PD-1抗体和细胞免疫技术为代表的肿瘤免疫治疗已经创造了很多奇迹,比如美国前总统卡特的脑转移黑色素瘤细胞经PD-1治疗消失了,身患急性淋巴细胞白血病的5岁女孩Emily在多次复发之后通过CAR-T技术痊愈了,一位已经发生肺转移的大肠癌患者体内肿瘤被TIL疗法一举歼灭。科学家已经把人类攻克癌症的希望寄托于免疫治疗。

  而在国内,却因魏则西事件,一时间饱受争议。

 

解析日本细胞免疫疗法技术

  那么免疫疗法到底是什么?

  免疫治疗是指用自身的免疫系统去治疗疾病的一类方法。通过调动患者自身抵抗力(免疫细胞)来抵御、杀死肿瘤细胞,是近年来肿瘤治疗的一个发展方向,也是当前癌症研究领域中的热点之一。

  目前免疫治疗大致有两种:第一种是免疫检测点阻断剂药物。这些药物能使癌细胞周围削弱免疫系统的信号失效,使免疫细胞不被蒙蔽,继续攻击肿瘤细胞。如抗体阻断CTLA-4以及PD-1通路,能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”,让T细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。魏则西托香港朋友带回来的产生疗效的“靶向药”Keytruda正属于PD-1抗体药物,是被美国FDA批准的首个PD-1抗体药物。

  另一种是免疫细胞疗法。简单说就是抽取患者体内的免疫细胞,把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞,在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞,再输回患者体内进行“战斗”。此类疗法包括LAK,DC,CIK,DC-CIK,CAR-T,TCR-T,NK,CAR-NK,肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)等等。但是经过十数年的研究,大浪淘沙始到金,眼下有出色作用的是CAR-T,TCR-T这两种细胞治疗方法。

  为什么有些患者在国内使用细胞免疫治疗无效?

  有 3 个事实 :

  ① 国内目前广泛使用的“免疫疗法”(主要是 CIK- DC 细胞疗法)具有靶向不明和免疫系统抑制等缺点,与最近临床上证明有效的“免疫疗法”不是一种东西;

  ② “CIK-DC 免疫疗法”是在炒欧美十多年前的冷饭,这种疗法在欧美临床实验失败,早已经被淘汰了;

  ③ 国内名目繁多的“免疫疗法” 没有任何一种经过严格的临床测试。

  日本细胞免疫治疗癌症的最新进展有哪些?

  1、日本是细胞免疫治疗的开创者。自上世纪70年代就已开展细胞免疫治疗的研究和治疗,2016年最新诺贝尔生理学或医学奖授予日本分子细胞生物学家大隅良典,以表彰他在细胞自噬机制研究中取得的成就,这说明日本在细胞研究领域已经走在了世界前面;

  2、日本掌握全球领先的细胞免疫治疗核心技术。日本拥有多项细胞免疫国际专利技术,并且不断更新换代。目前日本树突细胞免疫疗法已更新至第5代,技术精良,采用特殊培养液,保证培养细胞的活性,并加入识别癌细胞能力更强的癌抗原;

  3、日本的整体医疗水平世界领先。长期以来日本在癌症领域的研究和治疗都走在世界前列,日本是发表免疫治疗国际论文最多的国家之一,其研究水平世界认可;据国际肿瘤学界的专家介绍,日本已经是癌症治疗效果最好的国家之一。在2015年世界卫生组织对各个国家医疗水平的排名中,日本排名第一。

  4、日本的细胞免疫治疗有效率高达50%。仅一家机构的细胞免疫治疗的案例数量超过10000例,治疗水平在国际上遥遥领先,日本癌症专家的理念是通过联合治疗,将癌症控制为慢性病。

  5、日本细胞免疫治疗费用几乎和国内一样。一个疗程治疗费在15-25万之间(半年5-6次治疗费用),大部分国内患者都能够接受。国内常见的细胞免疫治疗方法一般每次治疗费用在3万左右。

  日本树突细胞疫苗的原理及临床应用

  原理:

  癌症患者的免疫低下,体内的树突细胞数量减少,因此获得足够数量的树突细胞是战胜癌症的关键之一。树突细胞疫苗的原理是通过从人体采取原始的单核细胞,利用尖端技术培养,使单核细胞变为能够识别癌细胞的树突细胞,由于人体会不断的产生单核细胞,因此提取单核细胞对人体不会产生任何不良影响。

  说到对付肿瘤的武器,我们最先想到的就是手术、放疗和化疗这三种主流治疗手段,除了这些,近几年来肿瘤免疫治疗被寄予了厚望。

  免疫治疗是一种复杂的医疗技术。免疫治疗可以分为三大类:如细胞因子药物、抗体药物、细胞治疗。

  那么火爆的CAR-T和PD-1是如何杀灭肿瘤的呢?我们常常听说的“细胞因子风暴”,这究竟是一种什么样的“风暴”呢?

  带着这个问题,我们就来说说免疫治疗具体方法吧。

  1什么是免疫治疗

  在我们人体中很多正常的细胞都会有突变的可能,即变成癌细胞的可能。但是我们大多数人是不会产生癌细胞,是因为我们每个人健全的免疫系统对肿瘤的监控非常有力,能及时发现病变的癌细胞,并及时将它们清除。

  但是,有些人免疫系统天生有一些缺陷,使得免疫力相对较低,这时候狡猾的肿瘤细胞就会趁机钻过免疫系统的漏洞,并且随着时间的延长逐步发展壮大。

  当这些肿瘤细胞长成较大的肿瘤组织时会产生一些对免疫系统很强的抑制性物质,如肿瘤标志物等,这些物质则会造成免疫力的进一步降低,让肿瘤继续发展壮大起来。

  肿瘤一旦形成,患者的免疫力即抗肿瘤的能力下降,而免疫治疗就是帮助患者把自身免疫漏洞想办法给堵上,这样就可以对肿瘤形成阻挡,这就是免疫治疗的基本理念。

  2免疫治疗的方法有哪些?

  2.1细胞因子药物

  细胞因子就是免疫细胞活化以后产生的一些有效的成分。这些成分能够在免疫系统中起到活化免疫细胞的作用,例如我们在临床上用的白细胞介素-2 、γ-干扰素还有胸腺肽都属于这一类物质——通过制药的工艺纯化制造出成品给肿瘤患者使用。但是这些细胞因子类药物半衰期都非常短,所以到目前为止这些药物并没有形成治疗肿瘤的主力军。

  2.2 抗体药物

  第二类免疫治疗的方法就是抗体药物。治疗肿瘤的抗体药物有很多种如治疗B细胞淋巴瘤的美罗华,治疗结肠癌的贝伐单抗……它们是通过识别肿瘤上相对特异标志,进而激活免疫系统中的杀伤性细胞或者补体把肿瘤直接消灭。这是绝大多数抗体药物治疗肿瘤的原理。

  近期最热门的抗肿瘤明星药PD-1抗体也属于抗体药物。PD-1的抗体和其他抗体药物作用机理完全不一样。

  狡猾的肿瘤君会通过产生一些抑制性物质来麻痹免疫系统,甚至有一些肿瘤还会有特殊武器,它的细胞膜上有一种能够抵抗免疫细胞的分子叫PDL-1,肿瘤会通过PDL-1逐步诱导杀伤性细胞表达叫PD-1的分子,两者一旦结合就启动免疫细胞的自杀机制,让其失去了对肿瘤的攻击力。

  这就好比汽车上的刹车,简单来说就是肿瘤细胞用PDL-1踩PD-1的刹车。

  因此,科学家发明的PD-1的抗体结合到免疫细胞的PD-1抗体上,就相当于给刹车松绑了,这时杀伤性淋巴细胞就会重新获得对肿瘤的杀伤力,这是PD-1在治疗肿瘤的机理上是一个大的不同。

  大多数的免疫治疗临床上的副作用还是比较小的,但是PD-1相对特殊,因为它是将PD-1抗体注射到人体激活的带有PD-1的杀伤性免疫细胞,对于它的可控性就会相对弱一些。

  所以PD-1治疗一旦有效,那么患者体内的免疫系统被激活后就会释放大量的细胞因子,这个时候就会产生“细胞因子风暴”,所谓细胞因子风暴,其实就是一种猛烈的免疫反应或者说是炎症反应。

  免疫系统过度激活,免疫细胞跑去与癌细胞激烈交火,细胞因子就是免疫细胞发射的子弹之一,本来控制在一定范围内,恰好把癌细胞杀灭,又不伤及平民。

  但是如果战斗太剧烈了,火光冲天,流弹横飞,就有可能把平民的房子烧了,把无辜的难民打死了,甚至伤及自己的友军。

  这就是细胞因子风暴,这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。

  所以说在PD-1的使用过程中,我们要想办法来控制这种免疫激活引起的“细胞因子风暴”。

  当然,接受PD-1抑制剂治疗的病友发生细胞因子风暴,还是比较少见的。

  2.3 细胞治疗

  免疫治疗第三类就是细胞治疗。在我们人体当中有很多种抗肿瘤的细胞成分,现在临床上免疫细胞治疗技术历经了三十几年的发展,发明了很多免疫细胞治疗技术,像早期的LAK细胞(淋巴因子激活的杀伤细胞),TIL细胞(肿瘤浸润性淋巴细胞),以及之前国内比较盛行的CIK细胞(细胞因子诱导的杀伤性细胞)。

  除了CIK细胞治疗,还有DC细胞治疗、NKT细胞治疗,这些治疗方法大同小异,都是通过把患者或健康人血液中有效的淋巴细胞分离出来,再通过不同的营养物质让其有效抗肿瘤成分不断的发展壮大到一定的数量后,将它收集回输给患者,所以又叫免疫细胞过继回输。

  近两年还有一个非常热门的细胞治疗的方法叫CAR-T技术,简单来说它就是一个人工制造的杀伤性细胞。

  我们知道细胞杀伤的时候,它要能够找到肿瘤的靶标,但在人体的免疫系统当中能够精确识别肿瘤的这种靶细胞还是非常少的。

  所以科学家就考虑能不能给这些杀伤细胞装上一双眼睛、装上一根天线让它更准确识别肿瘤细胞,这样提高了杀伤的准确性和效率都。

  于是,科学家们把能够识别B细胞的抗体或者是TCR基因的蛋白装到杀伤性细胞上来治疗难治型的淋巴瘤,并且通过临床试验大获成功,所以CAR-T技术目前成为细胞治疗的一个很重要的分支。

  3日本免疫治疗技术世界领先

  众所周知,我们的邻国日本,是医疗水平很高的国家,在临床医疗尤其是肿瘤医学、康复医学等领域,日本处于世界前沿。

  当今肿瘤治疗领域备受关注的免疫治疗,就留下了日本医疗浓墨重彩的一笔。作为较早进军免疫治疗的国家,日本是国际上率先批准使用免疫疗法的国家之一。

  在其近二十年的不懈努力下,不断研发升级更有效的细胞免疫疗法,越来越多的癌症患者,从其最适合的个性化免疫细胞治疗中获益。

  什么是肿瘤细胞免疫治疗?

  癌症免疫细胞治疗,是从我们的身体中把与癌细胞和病毒等的异物战斗的免疫细胞患者从血液中取出,在实验室培养增加数量,回输到体内后,再次恢复患者免疫的力量,攻击肿瘤的治疗方法。

  现在,标准治疗包括三大疗法(手术,化疗,放射线治疗)都是从外部的力量杀死癌细胞,正常细胞也会被杀死或受伤。

  癌症免疫细胞治疗,是用患者自身的免疫细胞攻击癌细胞,不会攻击正常细胞,没有副作用,而且可以和三大标准疗法联合使用。

  最近研究证明,免疫细胞治疗可以提高三大标准疗法的效果,提高患者的生存期,改善患者的生存质量。

  个体化定制细胞免疫疗法

  随着肿瘤诊疗技术的不断提高和对肿瘤生物学特征的深入认识,细胞免疫疗法不断升级换代,从第一代以LAK细胞为代表、第二代以CIK为代表、第三代以DC-CIK为代表的非特异性细胞免疫治疗,发展到第四代DC-CIK特异性免疫治疗,可以说是越来越精准,靶向针对性更强。

  目前,日本的免疫治疗技术已经更新至第五代,即个性化的精准复合细胞免疫疗法。

  通过对患者的癌组织进行免疫组织化学染色,以及流式细胞定量检测分析,全面了解患者体内PD-1、NK、杀伤性T细胞等免疫细胞水平,从而掌握体内的免疫功能及反应情况。

  在此基础上,根据患者的个体化病情选择αβ T细胞疗法、树突细胞疫苗疗法、NK细胞疗法、 γΔT细胞疗法等组合,相当于个性化定制。

  树突细胞疫苗疗法

  树突细胞是已知体内功能最强、惟一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞,相当于是免疫系统的司令部,它能够识别癌细胞,并将癌细胞的抗原呈递给T淋巴细胞,使数量庞大的淋巴细胞能够识别癌细胞,命令更多的淋巴细胞去攻击带有相应抗原的癌细胞。

  因此,通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的树突细胞,当细胞数量达到一定数量后回输给病人,可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。

  红色的树突细胞将抗原呈递给蓝色的淋巴细胞,命令其识别杀灭癌细胞。

  a?βT细胞疗法

  a?βT细胞是细胞毒性T细胞的一种,成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后,分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞,如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等。T细胞的杀伤力较强,可反复杀伤靶细胞。a?βT细胞活化后,是对癌细胞攻击力最强的一种免疫细胞,广泛适用于各种早期癌症。

  γ?ΔT细胞疗法

  γ?ΔT细胞是细胞毒性T细胞的另一个类型,是攻击癌细胞的另一个主要力量,成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后,分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。

  前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞,如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等。T细胞的杀伤力较强,可反复杀伤靶细胞。

  γ?ΔT细胞用于以肺癌和多发性骨髓瘤为首的各种各样的癌症。

  日本大学医院进行了临床研究,成果作为论文已经发表在国际期刊,是一种值得期待的治疗方法。

  NK细胞疗法

  NK细胞就是我们熟知的自然杀伤细胞,在身体里巡逻,是最早发现和攻击癌细胞和病毒感染细胞的免疫细胞。

  占血液中的淋巴细胞的10~20%,是杀伤能力极强的免疫细胞,NK细胞NK细胞疗法,是把患者自身的NK细胞取出体外,在高度安全的环境下增加数量、增加活性,再回输到体内。

  NK细胞(黄色)识别并杀死癌细胞(粉红色)或病毒感染的细胞

  免疫疗法的优势

  采取患者自己的免疫细胞,副作用少

  免疫细胞治疗是用患者本人的免疫细胞用于治疗,除了轻微发热副作用的情况外,几乎没有更严重的副作用,对患者身体的负担极少。

  提高免疫,增敏放化疗效

  近年来研究证明,免疫细胞治疗可以提高全身的免疫力,提高患者整体治疗的效果。

  三大疗法(外科疗法,放射线疗法、化学疗法)可以与细胞免疫治疗联合使用,提高患者生存质量和治疗效果。

  门诊治疗,不需住院

  治疗基本是每隔2周点滴一次,所以没有必要医院住院,只需要在门诊进行治疗。但是病情严重,患者体质较差的患者,需要住院观察。

  根据不同患者定制个体化治疗方案

  每个癌症患者的癌症性质是完全不同的,与癌症斗争的免疫细胞的状态也是不同的。

  每个人的免疫系统不仅数量还有质量的差别,所以不同患者治疗上使用的细胞是不同的,免疫细胞治疗前做全面的分析,根据癌细胞和免疫细胞的状态,由经验丰富的癌症治疗专家为患者定制有效的治疗方案,使用不同类型T细胞和树状细胞为患者进行治疗,可达到更好的治疗效果。

  通过免疫组织化学染色检查患者的癌细胞抗原MHCⅠ

  MHCⅠ表达多的情况下,树突细胞特异性治疗有效。

  MHCⅠ表达弱,或根本不表达情况下,树突细胞治疗效果不能期待。

  免疫疗法的临床效果

  日本首次开展免疫细胞治疗的机构,自1999年开设以来,已经治疗了2万多患者。丰富的治疗经验和出色的治疗效果,可以给患者提供更适合的治疗。

  在这里介绍的治疗效果的数据,包括本院或合作医疗机构自1999年4月至2009年3月完成1疗程免疫细胞治疗(6次)以上的患者共5,460名中,包括肺,胃、大肠,肝、胰、乳,子宫卵巢癌患者,和核辐射患者1 198例。

  从上图可见,约半数以上的患者,癌症缩小,或者在一定期间内,癌症的进展被抑制(※)。

  ※病情控制率:54.0 % ,包括完全缓解1.4 %,部分缓解11.9 %、长期稳定12.1 %、稳定28.6 %

  完全缓解:影像上病灶全部消失

  部分缓解:病灶直径缩小30%以上 病灶缩小30%以下保持不变

  长期稳定:持续期间6个月以上

  稳定:6个月以下

  另外,上述数据有1198名患者只接受免疫细胞治疗,其他患者同时接受化学疗法等其他治疗法相结合的方式。试验结果如下:

  免疫细胞治疗组:病情控制率53.4 %、有效率21.7 %,成功率5.9 %

  免疫治疗联合组:病情控制率57.4 %、有效率27.4 %,成功率17.0 %

  因此,免疫细胞治疗联合其他疗法的效果更佳。

  免疫疗法适合哪些肿瘤?

  细胞免疫疗法理论上可以对应任何阶段的癌症,比如:

  1、肿瘤手术前体质较差,术后恢复慢,且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除的患者。

  2、放疗、化疗后,免疫力低下,副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等),期望增加化放化疗效果的患者。

  3、由于害怕放化疗的毒副作用,希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。

  4、肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散,但常规治疗方法已无能为力,期望延长生存期,提高生活质量的患者。

  需要注意的是,细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显,针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果;作为术后的辅助治疗法可以抑制复发,治疗效果可维持较长时间;与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗,效果会更佳。

  主要适用于实体肿瘤:头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。

  细胞免疫疗法的流程

  1、治疗开始前的检查

  为了选择适合的治疗法,患者要进行免疫功能检查和免疫组织化学染色检查等各种检查。实施哪项检查,患者要跟医生商量之后再决定。

  2、治疗开始

  根据检查结果或患者的情况,医生同意后开始治疗。

  3、采血

  首先进行第一次采血。采血的量和方法,根据治疗内容而不同。

  4、细胞的培养、加工

  5、免疫细胞点滴?注射

  增殖、活性化的免疫细胞点滴和服用或根据癌症的部位和淋巴节注射服用。

  细胞免疫疗法案例

  细胞培养设施

  患者的细胞培养洁净室,空调设备和使用的器材等要进行24小时实时运行状态监视。

  患者身体中取出的血液,需要被送到专业培养设施中分离免疫细胞,并进行细胞增殖,约经过2周的增殖和活性化,整个过程需要极为高度的安全管理和品质管理要求。

  血液的离心分离

  免疫细胞的培养

  细胞回收、点滴包制作

  细胞的检查

  细胞培养的各个工序要进行无菌实施检查,同时在给病人回输之前,要检查患者身体内毒素(发热性物质)和细胞数量。


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